Las vidas de los físicos Leonard Hofstadter y Sheldon Cooper quedan sacudidas cuando una joven y atractiva aspirante a actriz de Omaha, Nebraska, llamada Penny, se instala en el apartamento enfrente al suyo.
Leonard comienza a enamorarse desesperadamente de Penny, mientras que ella solo siente un afecto platónico por él. Como resultado, tendrá que soportar a sus siempre presentes amigos: su compañero de piso, Sheldon, que parece estar al límite del trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad; el ingeniero Howard Wolowitz, un desesperante niño de mamá loco por el sexo que cree que su vestimenta y su corte de pelo estilo 1960 le dan un cierto aire fresco de originalidad; y Rajesh Koothrappali, que no hablará con ella debido al mutismo selectivo que le impide hablar con mujeres.